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http://repositorio.utfpr.edu.br/jspui/handle/1/25608| Título: | Estudos de farmacologia in silico de ésteres fenólicos idealizados visando à obtenção de inibidores de tirosina quinase |
| Título(s) alternativo(s): | In silico pharmacology studies of idealized phenolic esters to obtain tyrosine kinase inhibitors |
| Autor(es): | Gabriel, Bruno Pereira |
| Orientador(es): | Romero, Adriano Lopes |
| Palavras-chave: | Câncer - Quimioterapia Estrutura molecular Farmacologia Química farmacêutica Cancer - Chemotherapy Molecular structure Pharmacology Pharmaceutical chemistry |
| Data do documento: | 13-Mai-2021 |
| Editor: | Universidade Tecnológica Federal do Paraná |
| Câmpus: | Campo Mourao |
| Citação: | GABRIEL, Bruno Pereira. Estudos de farmacologia in silico de ésteres fenólicos idealizados visando à obtenção de inibidores de tirosina quinase. 2021. Trabalho de Concusão de Curso (Licenciatura em Química) - Universidade Tecnológica Federal do Paraná, Campo Mourão, 2021. |
| Resumo: | De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), o câncer é a segunda principal causa de morte no mundo e constitui um problema de saúde pública em diversos países, incluindo o Brasil, destacando claramente a necessidade de um foco global intensificado na prevenção e no tratamento do câncer. Atualmente, a quimioterapia oncológica desempenha um importante papel na terapia do câncer, entretanto, os fármacos antineoplásicos disponíveis ainda causam sérios efeitos colaterais e reações adversas, evidenciando a necessidade de pesquisa e planejamento de fármacos inovadores mais eficazes e seguros. Desse modo, visando contribuir para avanços na quimioterapia oncológica, o presente trabalho objetivou avaliar in silico as propriedades farmacocinéticas e bioatividades de cafeatos fenólicos idealizados. Para tanto, foram idealizados 10 cafeatos fenólicos que podem ser obtidos pela esterificação de compostos fenólicos (fenol, o-salicilaldeído, guaiacol, p-cresol, vanilina, p-salicilaldeído, eugenol, paeonol, carvacrol e timol) com o ácido cafeico, avaliados o perfil farmacocinético e toxicológico de cada substância por meio de ferramentas de bioinformática e quimioinformática e realizado um estudo de docking molecular frente à enzima tirosina quinase (PDB: 1AD5). Conforme os resultados obtidos, alguns cafeatos fenólicos demonstraram potencial de inibição para enzima tirosina quinase analisada no estudo de ancoragem molecular, sendo que alguns cafeatos interagiram no sítio de ligação do domínio quinase mediante interação com os resíduos de aminoácidos Leu-393, Val-281, Glu-339 e Met-341, competindo com o substrato pelo sítio ativo, assim, podem inibir a atividade enzimática desse bioreceptor. Ressalve-se que no contexto da quimioterapia oncológica, a inibição de tirosina quinases é uma estratégia importante para suprimir o avanço de células cancerosas. Além disso, as diferentes substâncias avaliadas neste estudo apresentaram propriedades moleculares e farmacocinéticas adequadas para candidatos à fármacos, de modo que os valores de toxicidade estão dentro do intervalo aceito (Categoria III), incluindo também a toxicidade dos metabólitos, e apresentaram resultados negativos para o modelo de carcinogenicidade e mutagênese (teste AMES). Referente à absorção, nenhum dos compostos violou a “Regra dos 5” de Lipinski, portanto devem ter boa biodisponibilidade oral; e também demonstraram valores positivos para permeabilidade em células Caco-2 e não são substratos ou inibidores de Glicoproteína-P, logo, é provável que tenham boa absorção se administrado por via oral. Em relação à inibição das diferentes isoformas do citocromo P450, somente algumas moléculas mostraram valores positivos para inibição de determinadas isoformas. Portanto, os compostos apresentaram boas propriedades ADMET e uma favorável interação com a enzima tirosina quinase no estudo de ancoragem molecular. Ademais, os resultados mostram a necessidade mais estudos computacionais para se confirmar os resultados, em particular novos estudos de ancoragem molecular por modelos mais dinâmicos para resultados mais precisos. |
| Abstract: | According to the World Health Organization (WHO), cancer is the second leading cause of death in the world and constitutes a public health problem in several countries, including Brazil, clearly highlighting the need for an intensified global focus on prevention and in the treatment of cancer. Currently, cancer chemotherapy plays an important role in cancer therapy, however, the antineoplastic drugs available today still cause serious side effects and adverse reactions, highlighting the need for more effective and safe research and planning of innovative drugs. Thus, in order to contribute to advances in cancer chemotherapy, the present study aimed to evaluate in silico the pharmacokinetic properties and bioactivities of idealized phenolic caffeates. For this purpose, 10 phenolic caffeates were conceived that can be obtained by esterifying with phenolic compounds (phenol, o-salicylaldehyde, guaiacol, p-cresol, vanillin, p-salicylaldehyde, eugenol, paeonol, carvacrol and thymol), evaluated the pharmacokinetic and toxicological profile of each substance using bioinformatics and chemoinformatics tools and a molecular docking study was carried out against the enzyme tyrosine kinase (PDB: 1AD5). According to the results obtained, some phenolic caffeates demonstrated potential inhibition for the enzyme tyrosine kinase analyzed in the molecular anchorage study, and some caffeates interacted at the kinase domain binding site through interaction with the amino acid residues Leu-393, Val-281 Glu-339 and Met-341, competing with the substrate for the active site, thus, can inhibit the enzymatic activity of this bioreceptor. It should be noted that in the context of cancer chemotherapy, the inhibition of tyrosine kinases is an important strategy to suppress the advance of cancer cells. In addition, the different substances evaluated in this study showed adequate molecular and pharmacokinetic properties for possible drug candidates, so that the toxicity values are within the accepted range (Category III), also including the toxicity of the metabolites, and showed negative results for the carcinogenicity and mutagenesis model (AMES test). Regarding absorption, none of the compounds violated Lipinski's “Rule of 5”, so they must have good oral bioavailability; and also demonstrated positive values for permeability in Caco-2 cells and are not substrates or inhibitors of P-Glycoprotein, therefore, they are absorbed in the intestine and are likely to have good absorption if administered orally. Regarding the inhibition of different cytochrome P450 isoforms, only a few molecules showed positive values for inhibition of certain isoforms. Therefore, the compounds showed good ADMET properties and a favorable interaction with the enzyme tyrosine kinase in the molecular anchorage study. In addition, the results show the need for more computational studies to confirm the results, in particular new studies of molecular anchoring by more dynamic models for more accurate results. |
| URI: | http://repositorio.utfpr.edu.br/jspui/handle/1/25608 |
| Aparece nas coleções: | CM - Licenciatura em Química |
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